Os sistemas de combates e de perseguição policial de Grand Theft Auto IV foram totalmente remodelados em relação aos antecessores. Agora o jogador pode se esconder atrás de qualquer objeto e a polícia está mais inteligente.

O jogo possui um sistema de tiro em terceira pessoa. O jogador pode se esconder detrás de paredes, caixas, carros e vários outros objetos; mirar em pessoas específicas ou mirar livremente.^[17] Niko também pode fazer execuções em certos personagens, caso esteja portando uma pistola e a marca do alvo esteja piscando em vermelho. Há vários golpes de combate manual, incluindo chutes, socos, contra-golpes e desarmes.

A saúde de Niko é representada por um semicírculo em volta do radar, sendo a outra metade do círculo reservada para representar o colete a prova de balas. Os alvos também são marcados por círculos de energia e colete. A barra pode ser preenchida de várias maneiras: comendo, bebendo soda, dormindo, coletando quites médicos, chamando os paramédicos pelo telefone, ligando para uma namorada que pode auxiliá-lo pelo telefone, ou fazendo sexo com uma prostituta. O nivel de saúde diminui conforme o jogador é atropelado, socado, atingido por tiros, afogado ou quando ele cai de uma grande altura. O colete só é danificado por tiros e explosões.^[18]

O personagem também pode morrer, seja baleado, atropelado, arremessado pelo para brisa do carro quando a batida é muito forte, afogado e etc. Ele será então levado ao hospital mais próximo onde terá alta após algumas horas e o pagamento de uma quantia de dinheiro (10% da fortuna total do jogador, desde que este valor seja US$10.000,00 ou menos). As armas e a munição são mantidas.